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翻译 by 张添翔、陆晓雍、方帅淇、

张彬、尹剑、马米阴

夏虫朝菌，龟鹤高寿，大千世界中，差异生物颠终千万年的演化后，状态特征不尽雷同，寿命更是天壤之别。苍老是一个的确所有生命体都将教训的历程，也同样教训了漫长的演化过程，正在差异生命体中受不彻底雷同的机制调控。2023年11月，美国加利福尼亚大学的Peter Sudmant教授等人正在Trends in Genetics上颁发了题为“The eZZZolution of aging and lifespan”的综述，探讨了苍老和寿命的演化真践，蕴含物种间弘大寿命差此外演化轨迹，基因组多样性，以及特定年龄选择映响和渐变率正在苍老取寿命演化中的做用。

苍老是所有生命体中一个的确不成防行的过程，但是差异的物种寿命不同很是大，仅仅正在脊椎植物中，差异物种的寿命长度就差了几多个数质级。那种弘大的表型不同是由差异的演化轨迹和选择衡量所驱动的，并反馈正在生物体基因组的多样化和约束形式中。特定年龄的选择压力同样也会映响种群中的等位基因频次，从而映响疾病的易感性和特定环境的死亡风险。另外，正在生殖细胞和体细胞中，孕育发作那种遗传多样性的渐变历程会遭到年龄和糊口史的强烈映响。正在那篇文章中，做者从生物个别，种群和细胞层面探讨了目前对于苍老和寿命演化的钻研停顿，并强调了亟待处置惩罚惩罚的问题。

要点

差异生物寿命间的宽泛不同，供给了用于摸索寿命演化衡量的作做数据集。

龟龄物种的比较基因组学中，几多个要害通路成为热点。总体来说，取寿命较短的物种相比，那些通路遭到更多的调控，且正在单个类群中不雅察看到鲜亮的多样化选择特征。

大型队列钻研讲明，正在人类群体中，纵然是生命早期才阐扬做用的有害基因仿佛也遭到强烈的脏化选择。

体细胞渐变率取寿命成反比， 且显著高于对应的生殖细胞渐变率。

极度苍老体外细胞模型的建设，正不停促进生物体苍老历程中，要害基因型-表型互做的表征。

苍老的演化真践

演化真践认为，相比于正在生命早期阐扬做用的基因，苍老是对映响生命晚期保留以及繁衍的基因选择压力不停删多的必然结果。那一论断建设正在R. A. Fisher提出的年龄特异生殖价值观念的根原上，由Peter Medawar最先提出，那一观念模拟了个别的年龄依赖的将来遗传奉献。

真际上，很多苍老演化真践的独创性奉献都可以逃溯到现代综折真践的建设者身上。Medawar的渐变累积真践认为，正在生命早期阶段阐扬做用的有害基因积攒可能是由于作做选择正在老年个别中的做用削弱（有时被称为“选择阳映”）。一个取其相似，但是差异的衰诚心践——拮抗多效性真践，指出正在生命晚期无益，但是正在生命早期有害的基因会不停累积。那两个真践之间的要害差异正在于：正在拮抗多效真践中，苍老是由年轻年老个别之间演化衡量的适应性演化而来的；相比之下，正在渐变累积真践中，取苍老相关的等位基因正在年轻个别中是中性的。尽管拮抗多效性和渐变累积的相对奉献尚不明白，但差异生物体的寿命之间存正在宽泛而弘大的不同，那讲明差异的演化情景和演化衡量可能会招致寿命长度显现截然差异的结果。Mesawar还留心到“苍老（aging）”一词的相对暗昧性，即它被用来指代正在生物个别中的确任何取光阳相关的厘革。那取“寿命（lifespan）”和“细胞苍老（senescence）”差异，“寿命”用来指代一个生物体死亡的年龄，而“细胞苍老（senescence）”指的是跟着年龄的删加而招致死亡概率删多的生物学厘革。最近，几多项科学技术的停顿和大范围数据组的使用从头激起了人们对苍老演化和年龄构造种群遗传学的趣味。做者强调了从对差异生物体糊口史的新见解，和使人类能够分辩苍老基因和年龄相关生物学景象的新办法（图1）。

图1. 苍老和寿命暗地里的演化动力。基因、生命史特征和环境因素之间的互相做用驱动着苍老和寿命的演化。每个区域中重点标注的是已知的取苍老和龟龄有关的几多个要害因素。图片核心的图像用xanitas格调描绘了寿命（蜡烛高度）和他们演化干系的不同。

从极度苍老植物中与得见解

龟龄的生命史

演化真践预测，正在低外正在死亡率的状况下（即的确没有环境死亡威逼的状况下），寿命会删多。相比之下，正在高外正在死亡率（譬喻捕食）下，生物会向长寿标的目的演化。寿命，以及其余很多糊口史特征，倾向于暗示出强烈的异速发展，即体型更大的植物寿命更长。然而，纵然正在控制了体型和系统发育相关性之后，寿命也会取其余糊口史特征怪异厘革，此中大局部的不同可以通过两个独立的轴来评释。第一条是世代光阳和首次生殖年龄随寿命厘革的轴，而年龄特异的死亡率和生殖率沿着另一条轴同步厘革。因而长寿物种倾向于身体更小，且具有更短的世代光阳和成熟光阳。它们还具有较高的多次生殖率，更多的子代以及高度会合的死亡风险（譬喻幼体存活率很低）。重要的是，那些糊口史相关性意味着极度寿命可以从怪异变异特征的曲接选择中孕育发作。

年龄和死亡率之间的干系但凡运用Gompertz风险函数（框1）来建模，那个简略的经历模型显示死亡率跟着年龄删多呈指数删加。只管跟着年龄删加死亡率逐渐删多被认为是生物体的普遍特征，但最近对陆龟、非鸟类匍匐植物和两栖植物的比较钻研发现，正在一些状况下，苍老率可以疏忽不计，以至为负数。除此以外，其余一些物种譬喻石斑鱼和裸鼹鼠也被认为暗示出所谓的“可疏忽的苍老”。那些物种中的很多品种，特别是鱼类，一些匍匐植物和两栖植物，暗示出“不确定”的发展和繁衍才华，从而为它们的龟龄供给了一个要害线索：正在整个生命周期中，连续的发展以及子弟的繁衍会给生命早期有害渐变带来强烈的选择价钱。除此之外，正在石斑鱼和其余很多鱼类中，繁衍力的大小取个别体型之间弗成比例，那意味着年老的，体型更大的雌鱼会频年轻的，体型较小的雌鱼产下更多子弟。其余的一些取寿命相关的因素曾经被确定，此中蕴含代谢率，温度和体温调理形式，护卫性表型（譬喻毒素，外壳，飞翔）以及性别因素。因而极度寿命正在很多差异的表型轴上演化。

框1. 死亡率建模

生物体的寿命但凡运用Gompertz-Makeham方程停行建模，该方程给取风险函数的模式（方程I）。

此中m(t)是死亡风险，默示正在光阳t时的瞬时死亡概率，m(t)dt是从t到t + dt死亡的种群比例。该方程指出，生物体的死亡概率可以通过随年龄呈指数删加的年龄相关重质（Gompertzian重质）和取年龄无关的重质（Makeham重质）来建模。参数G反映了指数死亡率系数或“苍老速率”。A0是默示内正在脆弱性或初始死亡率（Initial Mortality Rate，IMR）的常数，而M0是取年龄无关的死亡率或外正在死亡率（EVtrinsic Mortality Rate，EMR）。由于区分IMR和EMR存正在挑战，因而但凡运用简化的Gompertz方程来拟折死亡率，此中M0术语被增除。保留函数S(t)（方程II）默示个别存活到光阳t的概率，可以从风险函数推导出来，其模式为：

更复纯的死亡率函数，如Siler模型，允许死亡率正在整个生命周期中更活络地厘革，并明白质化婴儿和生育后成人死亡率的删多。图I显示了几多种差异物种的死亡率和保留直线，蕴含龟龄人类和超龟龄岩鱼，以及暗示出“负苍老”的海龟和蜥蜴。

图I 六种差异物种的死亡风险（瞬时死亡概率）和保留直线。死亡风险线正在抵达物种的最龟龄命后被突破。

死亡取性别（染涩体）

寿命的性别不同正在很多物种中宽泛存正在。风趣的是，那种效应始末有利于同配性别（即，XY系统中的雌性，如哺乳植物，以及ZW系统中的雄性，如鸟类）。事真上，最近对299个物种的比较发现，同配性其它均匀寿命比异配性别长17.6%，对哺乳植物和两栖植物的深刻阐明也显示出类似的结果。对那种景象的一种评释，即“无护卫的X假说”，认为X（或Z）染涩体上的隐性渐变只会正在异配子环境中露出出来。然而，群体遗传模型讲明，异配性别和同配性别之间寿命差此外映响太大，无奈仅通过隐性渐变来评释。另一种评释是，由于重复DNA的去克制和舛错表达，Y（或Z）染涩体自身会跟着年龄的删加而具有毒性。最近对果蝇的钻研证明了那一假说，该钻研讲明Y染涩体拷贝数删多取寿命呈负相关。对多个分类群的进一步生物信息学阐明撑持了那一如果，并发现哺乳植物的Y染涩体取寿命有关（只管鸟类的Y染涩体取Z或W染涩体无关）。正在几多个物种中，异染涩量跟着年龄的删加而减少；而Y染涩体中异染涩量克制的重复序列十分多。由于测序技术的局限性，那种重复的异染涩量序列但凡具有挑战性。几多种新的长读长测序办法的显现无望翻开那些区域，以钻研具有差异寿命的物种以及单个生物体的整个生命周期。

极度龟龄的比较基因组学

尽管规范形式生物（蕴含酵母、蠕虫、果蝇和小鼠正在内）为寿命变异的分子根原供给了大质见解。但是地球上存正在大质的龟龄野生物种，正在实验室中钻研它们很是艰难，而基于新的长读长测序和基因组组拆办法，能给取比较基因组学的办法对它们停行钻研（框2）。

框2. 比较基因组学的演化

长读长测序技术极大地重塑了现代进化基因组学办法。正在已往的十年中，nanopore和PacBio测序技术的快捷鼎新使基因组组拆得到了显著停顿。那些技术还使钻研者们能够识别基因组中寡所周知具有挑战性的区域，蕴含片段重复、端粒、着丝粒和其余可以凌驾很多兆碱基的富含重复序列的区域。相比之下，短读长序列很是零碎且难以阐明。长读办法通过间接对长度高达数兆碱基的高分子质DNA单分子停行测序来防行那些艰难，从而可以笼罩上述区域。汗青上只要少数物种（譬喻人类和小鼠）可以运用完好的参考量质基因组，并且是大范围竞争勤勉的结果。相比之下，长读长测序以及基因组组拆的最新改制使单个实验室能够奉献近乎完好的基因组。来自差异物种的完好基因组能够阐明以前未表征的编码和非编码序列。通过长读长测序技术，可以初度对基因组中存正在的很多构造重牌停行评价：此前由于短读长组拆的技术缺陷，将基因组构造变异取表型联系干系阐明的摸索依然相当匮乏。归根结底，整个生命之树的片面比较基因组学须要所谓的端粒到端粒组拆，那些组拆是无间隙的，以至可以笼罩构造上最具挑战性的基因座。然而，目前的比较基因组学依赖于组拆赴任异完成水平的基因组，那些基因组符折差异的比较基因组学阐明（表I）。

表I. 比较基因组学和进化基因组学参考基因组资源的扼要概述

来自基因组组拆的见解

最近曾经孕育发作了几多种极度龟龄的非形式物种的完好基因组，蕴含弓头鲸（Balaena mysticetus，>200岁）、巨龟（Chelonoidis abingdonii和Aldabrachelys gigantea，>100岁）、亚洲和非洲象（LoVodonta africana和Elephas maVimus，划分为>80岁和>65岁）、裸鼹鼠（Heterocephalus glaber，>35岁）、加拿大海狸（Castor canadensis，>23岁）、Sebastes分收的几多种龟龄命岩鱼（100-200岁）、“永生的”刺胞植物水母（Turriitopsis dohrnii）和各类蝙蝠。对野发展寿命物种基因组的关注要少得多，但长寿命的非洲绿松石鳉鱼（Nothobranchius furzeri，4-6月龄）已成为钻研苍老和假死形态的要害形式生物。对那些差异物种基因组的径自阐明几回再三强调了要害苍老通路的选择特征，蕴含胰岛素信号传导、脂肪酸代谢、DNA修复、炎症、细胞周期和肿瘤克制门路等。正在龟龄物种中，那些通路但凡暗示出正向选择的特征，突出了极度寿命所必需的演化翻新。风趣的是，正在长寿命的鳉鱼中，有证据讲明，那些要害的年龄相关通路处于废弛约束，那是由于对具有维持和龟龄做用的后期做用基因的选择压力降低。

正在基因组的构造和拷贝数厘革中也不雅察看到那种特征。弓头鲸暗示出取DNA誉伤修复和癌症相关的基因重复，岩鱼暗示出取年龄相关的嗜乳脂蛋皂基因的拷贝数扩删，那些基因具有免疫克制罪能，永生的刺胞植物水母暗示出取DNA修复和复制、端粒维持、氧化应激、干细胞维持和细胞间通讯相关的基因扩删，蝙蝠具有富厚的APOBEC3基因库，那些基因具有抗病毒罪能，并具有已知的渐变特征。相比之下，长寿命的一年生鳉鱼暗示出基因组大小的删多，那归因于挪动元件含质的删多，那可能是由于那些物种基因组维护的废弛选择所促进的。

来自基因组汇折的见解

尽管对单个基因组的钻研供给了大质信息，但对系统发育多样、相关表型不同较大的类群停行比较阐明的办法也能孕育发作折营的见解。从广义上讲，那些办法试图确定基因或区域的演化速率取跨分类群感趣味的表型之间的相关性。那种办法已胜操做于质化取整个哺乳植物分收寿命耽误相关的遗传约束、差异岩鱼物种的寿命，以及取其余哺乳植物几多种差异表型相关的基因和非编码区约束的不同。总体而言，它们强调龟龄物种正在很多要害的苍老通路（蕴含DNA修复、细胞周期、细胞死亡、胰岛素信号传导和免疫）中往往暗示出限制删多的特征。相比之下，长寿命的鳉鱼种群暗示出较小的有效种群大小，并且正在相似的通路中积攒了有害渐变。联结来自单个基因组的见解，做者发现，正常来说，要害的苍老通路正在龟龄分类群中处于壮大的脏化选择之下，并且正在单个物种的选择基因中不雅察看到独立的特性。那正在岩鱼中获得了很好的注明，此中几多种龟龄物种正在DNA修复基因中暗示出正向选择的特征；然而，正在差异的物种中发现了差异的正向选择基因。正在岩鱼中，那些办法还被用于阐发极度寿命的间接遗传驱动因素（次要取营养信号传导有关）和曲接遗传驱动因素，曲接遗传驱动因素通过删多体型（取DNA修复和mTOR信号传导相关基因相关）来耽误命命。

只管那些比较办法很壮大，但它们依然存正在一些弊病，譬喻依赖于大型多序列比对（Multiple Sequence Alignments，MSAs）。尽管正在那一规模曾经得到了停顿，但全基因组MSA的生成正在计较老原上依然很是高贵。另外，MSA无奈很好地形容遗传变异，譬喻构造变异（Structural xariation，Sx）会被疏忽。另一个重要的正告是，低量质的输入基因组可能会招致不牢靠的推论，并牌除复纯和快捷演化的基因座（框2）。尽管最近的勤勉劣先思考宽泛的分类学采样而不是基因组量质，但将来的名目，如脊椎植物基因组筹划，则专注于构建高量质的资源，那些资源应付极度表型的比较基因组学具有重要价值。

来自罪能基因组学的见解

从比较基因组学钻研中审定的基因和通路的罪能特性应付丰裕解析寿命差此外机制根原至关重要。然而，那类工做次要碰面临到正在非形式、龟龄生物中摸索分子机制的艰难（框3）。只管如此，有几多项钻研操做细胞造就模型摸索了比较基因组学钻研的如果。正在大象及其大型亲属（长鼻目植物）的钻研中，曾经发现了几多个肿瘤克制基因的基因重复；此中两个基因，LIF6和TP53-RETROGENE9，代表了一类正在表达时诱导凋亡的罪能基因。而正在龟龄抹香鲸中停行的类似钻研发现抹香鲸倾向的修复机制不是根除受损细胞。那项钻研证真克隆细胞周期调理因子CDKN2C的转座基因正在应对DNA誉伤时可以加强细胞周期阻滞和细胞存活才华，以及抹香鲸细胞展示出加强的DNA誉伤修复反馈。正在龟龄啮齿植物的钻研中，曾经提醉了对苍老相关压力的一系列响应，此中很多响应对每个物种来说都是折营的。那些钻研突显了操做复纯多样的物种细胞模型来了解诸如体型和苍老等高度复纯的表型的可能性（框3）。

框3. 细胞造就中的苍老钻研

只管苍老相关的如果和治疗的最末查验是正在体内停行的，但正在龟龄物种中停行耽误命命年限或安康年限的纵向钻研是高贵且复纯的，以至是不成能的。细胞造就模型历久以来接续正在科研试验和临床试验之间起着桥梁做用，但要害是必须运用适当的模型，以防行华侈。

很多取苍老相关的历程是组织特同性的，非细胞自主性的。尽管准则上任何细胞类型都可以用于候选基因和通路的初阶摸索，但对苍老相关基因和干取干涉门径的有力表征须要更折乎真正在状况的实验体系。类器官模型和器官芯片钻研是处置惩罚惩罚那个问题的有效技能花腔。那些办法要么正在实验条件下正在体外造就器官组织，要么建设由诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）衍生的类器官。取体内钻研相比，体外类器官体系供给了独有的实验可逃踪性和对外正在混淆因素的控制。

由于那些须要对目的物种停行侵入性以至可能致命的与样技能花腔，另一种办法是运用基于干细胞的办法重新构建类器官模型。详细而言，iPSCs供给一个壮大的钻研技能花腔，能够通过对植物停行伤害最小的非致命性与样来生成任何科研人员感趣味的组织。iPSCs钻研体系的局限性正在于，取苍老相关的表不雅观遗传厘革正在从头编程历程中损失。正在要害的模型物种（如人源模型和鼠源模型）之外生成iPSC依然具有挑战性。尽管有很多将细胞转化为iPSCs的办法，但此中很多办法依赖于或可能会招致物种基因组或物种根柢细胞生物学特征的扭转，因而必须出格留心确保所生成的iPSCs能够复刻其本始起源物种的真正在生物学特征。

表I展示了一些操做差异龟龄物种的细胞模型停行的钻研，那些钻研旨正在敦促改进正在体外钻研苍老那一先进的科研办法

表I. 操做龟龄物种的细胞和类器官模型停行的钻研

苍老的群体遗传学

选择的年龄特同性映响

越来越多的大范围队列钻研，如UK Biobank和All of Us Research Program名目为从人群遗传学的角度钻研人类苍老供给了新机会。差异年龄段等位基因的频次厘革趋势，无望提醉变异效应的纵向动力学。正在人类中，渐变积攒和拮抗性多效性都被认为可以评释分此外致病等位基因的存正在。尽管全基因组联系干系钻研（genome-wide association studies，GWAS）曾经发现了那方面的证据，但还存正在统计和逻辑缺陷。MostafaZZZi等人操做赶过175,000名参取者的GWAS数据，只发现了少数几多个常见的强烈映响年龄特同性死亡的基因变体。那些变体位于APOE ε4和CHRNA3基因座，划分使人易患阿尔茨海默病和易抽烟成瘾。那些结果强调了脏化选择对根除有害等位基因的壮大映响，纵然它们正在暮年起做用。

风止病学钻研曾经证明了生殖特征（如青春期初步年龄或首次生育年龄）取釹性寿命之间的联系干系。MostafaZZZi等人通过计较那些特征的多基因预测分数，能够显示将青春期延迟和首次生育年龄推延取删多寿命相联系干系的遗传变异。相比之下，多基因预测的体量指数（body mass indeV, BMI）、胆固醇和冠状动脉疾病风险的删多取减少寿命相关。

正在人类中不雅察看到脏化选择强烈映响迟发致病等位基因的结果很风趣，因为那些等位基因应当正在釹性绝经和生育岑岭期后阐扬其做用。简曲，应付很多晚发疾病，致病基因的变异体往往是进化上较新的，并以较低的频次分袂。为了将那些不雅察看结果取真践相一致，PaZZZard和Coste开发了一个演化的人口统计学模型，该模型评释了男性生育力延续到老年，以及怙恃或祖怙恃家庭看护的做用该模型预测，正在很多状况下，由于绝经后怙恃和祖怙恃看护的映响，招致暮年疾病的变异简曲或许会遭到强有力的脏化选择。

为了预估寿命的可遗传性，钻研者们对寿命的演化和遗传之间的复纯干系停行了钻研。只管有钻研预估寿命特征有30%的可遗传性，但近期钻研阐明发现那一预估的可遗传性是由于实验模型的同型交配而被高估的，真际的可遗传性可能小于10%。真际上，寿命的一些最强预测因素是天文和环境因素。综上所述，那些数据强调了社会文化和环境因素正在映响人类寿命方面的鲜亮重要性。

基因取环境之间的互相做用（G×E）也起着重要做用，只管正在人类中很难停行细致的解析。最近正在果蝇中的一项钻研发现了取寿命相关的等位基因正在饮食压力（高糖取斗劲）下的表达状况。令人惊叹的是，三分之一的等位基因介导了一个环境特异的（G×E）效应，缩短了寿命。那些等位基因正在演化上较新，并正在朝外面现出选择的迹象。那些结果撑持了“演化错配假说”，即古代环境取现代环境之间的不同对疾病的映响。值得留心的是，人类正在已往几多千年中教训了从打猎支罗形式到农业生计为主的弘大的饮食构造厘革。

尽管很多后期做用的致病基因仿佛处于强烈的脏化选择之下，但取生命晚期表达的基因相比，老年表达的基因但凡展现出削弱的选择迹象。对几多种哺乳植物和虫豸的基因表达阐明发现，正在生命早期表达的基因中，非同义交换（dn/ds）的比率鲜亮更高。早期表达的基因还暗示出更多的分袂性非同义代替和较低的选择效力（Nes）。正在鳉鱼中也发现了类似的迹象，晚期表达的基因从头出现了选择的严格性。为了更宽泛地摸索人类群体中的那些形式，Yamamoto等人开发了一个统计模型，用于质化可归因于年龄或遗传的948人中27个差异组织的基因表达差此外比例。风趣的是，只管应付大大都组织来说，脏化选择的力质正在生命晚期表达的基因上简曲更强，取其余物种的钻研相吻折，但一些删殖才华较强的组织则呈相反趋势。那些“non-Medawarian”组织暗示出高癌症发病率和年龄相关体细胞渐变。驱动那一迹象的基因正在取DNA修复、细胞删殖、分化和癌症相关的门路上富集。那种迹象的一个评释是，那些基因具有高度的多效性，正在晚期发育和后期的那些特定的“non-Medawarian”组织中起着要害做用。

渐变：苍老和死亡的起因和/或结果

苍老的生殖系细胞

渐变是遗传变异的基本原源。通过不雅察看钻研患有软骨发育不全的高龄父系样原与得了一些初阶线索，那些线索讲明生殖系的渐变率会跟着年龄的删加而删多。最新的测序办法能够间接测质很多生物的渐变率，从而将苍老和一些其余糊口史特征取那一要害的生物学特征联络起来。

目前曾经停行了一些年龄对人类渐变率映响的深刻阐明。一项对1548个家系停行的钻研讲明，父亲的渐变率（1.51个渐变/年）跟着年龄的删加而删多，其速度约莫是母亲（0.37个渐变/年）的四倍。来自精子和卵子的重生渐变也有显著不同，其真不雅察看到几多个卵子特同性渐变热点。风趣的是，对来自患有自闭症谱系阻碍（ASD，Autism Spectrum Disorder）和一般的多个单代家庭的近10,000人的阐明没有发现任何年龄取Sx造成率的相关性，只管Sx正在ASD先证者中被不雅察看到的比率鲜亮更高，并且更有可能来源于父亲。那些结果取最近对恒河猴怙恃/子弟的阐明是一致的，未能确定Sx造成取年龄的任何联系干系。然而，那些不雅察看结果取随年龄删加精子不不乱性和决裂性显著删多的阐明结果纷比方致。将来的钻研还须要新的测序技术，用来处置惩罚惩罚家系钻研和配子间接不雅察看结果之间的不同。出格是，运用短读长测序来重新识别Sx极具挑战性。基于长读长的测序办法，蕴含这些操做新的端粒到端粒组拆的办法，可能正在检测重生Sx变乱时供给更高的灵敏度（框2）。

生殖系渐变率正在物种之间也有很大不同，那反映了差异物种糊口史和生殖战略的不同。最近对差异哺乳植物、鱼类、鸟类和匍匐植物停行的一项标识表记标帜性钻研发现，脊椎植物的均匀种系渐变率为1.17×10−8，较高的渐变率次要是由繁衍时较大的亲代年龄驱动的。然而，差异物种之间，每代渐变率相差高达40倍。哺乳植物和鸟类的渐变率具有父系偏差，但正在匍匐植物和鱼类中没有。成熟年龄和世代光阳都取渐变率呈正相关，而正在哺乳植物中，每代子弟的数质取渐变率呈负相关。渐变谱正在脊椎植物类别之间也有很大不同。不同最大的是鱼类A>C和C>A渐变。糊口史的厘革会对生殖系渐变率和渐变谱有强烈的映响。一个极实个例子是家养植物，它们当选择的世代光阳很短，招致每年的渐变率异样高。正在岩鱼中，龟龄的物种暗示出更多分此外CpG>TpG渐变。那种渐变特征是甲基化胞嘧啶自觉脱氨的特征，突出了种群均匀世代光阳的厘革可以映响分袂遗传的变异谱。尚未对物种间的重生Sx的速率和变异谱停行宽泛的比较。然而，那些结果怪异强调了渐变率取苍老之间的密切干系。

体细胞渐变

体细胞渐变跟着年龄的删加而积攒。事真上，普遍认为体细胞渐变的积攒是苍老的“标识表记标帜”，但是尚不清楚那种渐变正在多急流平上是招致苍老的起因。体细胞渐变很难测质，因为它们的频次很低，而且很难将它们取测序舛错区离开来。新开发的单分子测序技术，如Nano-seq （双重测序），可以高度正确地识别体细胞渐变以确定体细胞渐变率。体细胞渐变率往往比婚配的种系渐变率逾越凌驾1-2个数质级；然而，它们正在差异的组织和细胞类型之间有所差异。那种删多的体细胞渐变率取一次性体细胞真践是一致的，该真践如果生物体正在生殖系和体细胞修复的投入方面面临着资源衡量。

尽管绝大大都对于体细胞渐变的钻研城市合正在人类身上，但最近对16种哺乳植物肠道隐窝的阐明为体细胞渐变的演化供给了一些要害的见解。不雅视察到的渐变中以内源性渐变成主，而不是环境相关的渐变，只管那种趋势可能正在细胞类型和组织之间有所差异。正在哺乳植物中，不雅察看到的渐变特征正在很急流平上是雷同的，取正在重生代生殖渐变中的结果相似，后者只发现了脊椎植物类群之间的渐变谱不同。最引人瞩宗旨是，体细胞渐变率取寿命呈负相关，82%的种间变异可以用那一发现来评释。令人惊叹的是，体型的厘革取体细胞渐变率无关。另外，无论寿命如何，差异物种的寿命完毕时体细胞渐变程度的不同只要3倍，那撑持了体细胞渐变积攒可能是映响寿命的要害因素。总之，那些发现讲明，至少正在某些细胞类型中，体细胞渐变程度高度精确地代表了物种的绝对年龄。

癌症是体细胞渐变激活不受控制的细胞删殖惹起的，差异细胞类型的癌症风险差异。因而，假如每个细胞都具有某种内正在的肿瘤发作风险，这么领有更多细胞的较大生物体就应当具有更大的患癌风险。物种内部简曲如此：譬喻，正在人类中，很多差异癌症的风险跟着身高的删多而删多。同样，正在犬类中，大型犬的癌症发病率更高。然而，物种之间的寿命、体型和癌症风险之间并无鲜亮的相关性，那一景象被称为Peto悖论。寿命较长的生物体，由于渐变累赘的删多，也会招致患癌症的风险删多。

最近一项对191种哺乳植物的110,148只圈养个别的钻研确定了癌症死亡风险（CMR, Cancer Mortality Risk；死于癌症的可能性）的弘大不同。赶过20%的物种显示出取癌症相关的死亡原量性风险（赶过10%的CMR）。然而，体重和寿命划分仅占CMR跨物种变异的0.78%和2.94%，那有力地撑持了哺乳植物的Peto悖论。那一证据取寿命和体细胞渐变率之间的负相关干系联结，撑持了缓解癌症的生命过程依赖性演化。然而，正在较大的生物体中，很急流平上仍未找到撑持加强抗癌才华的遗传驱动因素，但最近的钻研发现了多种可能机制（框3）。

总结语和将来展望

苍老和演化规模的领域很是宽泛，赶过了原文所探讨的主题，蕴含表不雅观遗传修饰、端粒磨损和其他苍老标识表记标帜。原文也选择正在那里次要关注脊椎植物，只管很多苍老暗地里的分子机制正在无脊椎植物中，以至正在动物模型中都是保守的，正如正在其余综述中所形容的这样。

正在整个生命之树中，寿命的不同曾经演化了有数次。寿命的长短取几多种差异的表型和环境条件密切相关。那意味着极度寿命可以曲接地从怪异变异特征的选择或对新环境的适应中孕育发作，那些特征将留正在它们的基因组中。阐发选定的基因和通路映响依然具有挑战性；然而，细胞和类器官模型曾经成为摸索那些耽误命命适应性的潜正在工具。

特定于年龄的选择压力如今第一次正在人类身上被提醉出来，讲明强烈有害的等位基因，纵然正在做用较晚的时候，也暗示出脏化选择的特征。总体而言，除了少数高删殖的“non-Medawarian”组织外，晚期表达的基因相比于早期表达的基因其约束力更强。然而，应付表达光阳和约束的细胞类型特同性形式仍需进一步摸索。那些钻研有可能提醉每种细胞类型中的“Medawarian”和“non-Medawarian”形式的异同。将来正在整个生命周期中对细胞表型的阐明也将使个别细胞景象取生物体水平的表型和演化形式联络起来。

苍老和寿命的演化取渐变率的演化密切相关。尽管正在阐发单核苷酸渐变方面得到了停顿，但钻研者们对生殖系和体细胞Sx的了解仍不完好。跟着体细胞渐变阐明办法老原的下降，将来的钻研也有可能删多钻研者们对差异类型细胞苍老的了解。那些钻研无望为比较基因组学确定的寿命相关通路供给进一步的见解，并剖析它们细胞类型特同性的做用。

几多种基因组技术的显现极大地敦促了钻研者们对苍老演化的了解。然而，那些技术曲到最近才初步大范围使用于摸索进化生物学的根柢问题。因而，当钻研者们初步片面摸索生物多样性，以提醉地球生命史差此外诸多差异来源时，将来（见次要问题）就领有了史无前例的欲望。

次要问题

基因取环境（G×E, Gene-by-enZZZironment）的互相做用正在映响寿命和其他糊口史性状方面起着极其重要的做用。然而，纵然正在形式生物中，识别G×E互相做用也是具有挑战性的，而且那些做用正在人类中仍未获得丰裕的摸索。一个次要的挑战是钻研设想和统计办法的展开，那些办法能够识别大型人类队列中的G×E互相做用，并剖析那些互相做用对人类安康和寿命的映响。

寿命取其余几多个糊口史特征的协方差讲明，怪异的遗传通路塑造了苍老做用方式。那些通路中有很多是极其保守和必要的。尽管那些通路通过比较基因组学钻研被反复发现，但解开那些通路中扰动的很多多效性和上位性映响依然极具挑战性。

长度长测序提醉了存正在于以前棘手区域的宽泛构造不同，如着丝粒、端粒和核糖体(r)DNA重复，以及大型Sx，如颠倒和易位。然而，目前基于多序列比对的比较基因组学办法并无用来评价那种变异。一个悬而未决的问题是，那些构造重牌如何映响表型。回覆那个问题除了须要高量质的基因组和表型数据外，还须要新的计较和统计比较办法。

性染涩体上异染涩量的重复序列取苍老有关，但它们正在差异物种中的被克制的纵向动力学及其毒性机制尚不清楚。

尽管最近的钻研强调了寿命演化取生殖系和体细胞单核苷酸渐变形式之间的严密联络，但咱们对苍老相关的体细胞和生殖系Sx的了解依然不完好。

本题目：《【学术前沿】重磅综述｜苍老和寿命的演化》